مدلسازی و پیش بینی فعالیت ضدسرطانی بنزو دی ایمیدازول و سینکسان با استفاده از اصول QSAR

توضیحات:

پایان نامه کارشناسی ارشد شیمی کاربردی با عنوان مدلسازی و پیش بینی فعالیت ضدسرطانی بنزو دی ایمیدازول و سینکسان با استفاده از اصول QSAR در 74 صفحه با فرمت word و قابل ویرایش

چکیده:

علم روابط کمی فعالیت- ساختار (QSAR) به عنوان ابزاری برای بررسی خواص ساختاری ترکیب مورد توجه می باشد. اساس این روش در واقع برقراری ارتباط میان فعالیت مشاهده شده و ویژگی های ساختاری مولکول ها می باشد. روشهای گوناگونی می توانند در برقراری ارتباط کمی بین توصیف کننده های ساختاری و فعالیت مورد استفاده قرار بگیرند.

ماشین بردار (SVM) یکی از روشهای فراگیر و وابسته به ماشین است که به خاطر وسعت کارآیی آن مورد توجه قرار گرفته است و کاربرد وسیعی در مطالعات QSAR پیدا کرده است.

در این تحقیق روش QSAR برای مدلسازی و پیش بینی فعالیت ضدسرطانی بنزودی ایمیدازول و سینکسان استفاده شد. بعد از محاسبه توصیف کننده های مولکولی، از روشهای رگرسیون خطی MLR و الگوریتم ژنتیک GA، برای انتخاب توصیف کننده های مرتبط با فعالیت ضدسرطانی این ترکیبات به کار گرفته شد. سپس از SVM و رگرسیون خطی چندتائی MLR برای ساختن مدلهای غیرخطی و خطی رابطه کمی ساختار- فعالیت استفاده شد.

مقایسه نتایج بدست آمده از LS-SVR ، GA-SVM ،  GA-MLR و MLR-MLR  نشان داد که مدل LS-SVR به عنوان یک مدل غیر خطی نتایج بهتری نسبت به سایر مدلها دارد.

مقدمه:

نیاز بشر به دارو های سنتزی حیاتی

بیماری¬های مختلف سبب تهدید جان افراد زیادی در سطح کره¬ی زمین است. بشر در جستجوی راهی برای مقابله با این بیماری¬ها به طراحی، تولید و استفاده از دارو¬های سنتزی مختلف دست زد اما مشکل عمده در این روند عدم آگاهی از تاثیر دارو¬ها قبل از سنتز آن¬ها است. در این سال¬ها تولید دارو-های جدید بیش از یک میلیلارد دلار هزینه در بر¬دارد و هزینه¬ی روند تولید دارو روز به روز در حال افزایش است [1]. در دهه¬های اخیر روش¬های تئوری استفاده شده، روند تولید دارو¬های جدید را تسهیل و تسریع بخشیده است [2]. روش¬های تئوری برای آنالیز انواع زیادی از دارو¬های ضد¬ویروس و داروهای ضد¬سرطانی (سرطان سینه، سرطان روده، سرطان کلیه و...) به¬کار گرفته شده است [3]. به¬طور مثال تاثیرات ضد¬سرطانی ترکیباتی مثل بنزو¬ایمیدازول  در مورد سرطان سینه آنالیز شده است، همچنین ترکیباتی چون سینکسان  نیز به منظور سرطان دهان آنالیز شده است[4و 5].

در تحقیقات دارو¬های ضد¬سرطانی تلاش¬های بسیاری برای درک روابط فعالیت- ساختار و طراحی دارو-های جدید بر¬اساس اصول منطقی و دقیق انجام شده است. به¬هر¬حال توصیف کمی این روابط، همچنین مدل¬سازی و شبیه¬سازی واکنش¬های دارو در بدن هنوز بسیار دشوار می¬باشد. این واکنش¬ها را می¬توان با توجه به الگوی چربی¬دوستی، توزیع بار، دانسیته¬ی الکترون و الگوی قطبیت در سطح مولکول توصیف کرد و ثابت شده است که انتقال و توزیع دارو درون سیستم بیولوژیکی

فهرست مطالب:

چکیده                1

فصل اول

مقدمه                            2

1-1 نیاز بشر به داروهای سنتزی حیاتی           2

1-2 علم کمومتریکس          3

1-3 علم روابط کمی فعالیت- ساختار    6

1-3-1 تاریخچه ی علم روابط کمی فعالیت- ساختار           6

1-4 انواع روشهای QSAR     8

1-4-1 روش دوبعدی           8

1-4-2 روش سه بعدی        8

1-4-3 روش چهاربعدی        9

1-5 ماشین بردار پشتیبان     10

1-5-1 کاربرد ماشین بردار پشتیبان در محاسبات مختلف    12

1-6 روش رگرسیون خطی چندگانه      14

1-7 اهمیت بررسی داروهای ضد سرطان          14

فصل دوم

روشهای پارامتری 

2-1 مقدمه                       16

2-2 مراحل محاسبات QSAR 17

2-2-1 جمع آوری و انتخاب مجموعه داده ها       17

2-2-2 رسم و بهینه سازی ساختار ترکیبات        17

2-2-3 انتخاب توصیف کننده ها و محاسبات مربوط به آنها   18

2-2-3-1 توصیف کنندهه ای ساختاری  19

2-2-3-2 توصیف کننده های WHIM     20

2-2-3-3 توصیف کننده های PSA        20

2-2-3-4 توصیفکننده های 3D-MORSE 21

2-2-3-5 توصیف کننده های RDF        22

2-2-3-6 توصیف کننده های GETAWAY            23

2-2-3-7 توصیف کننده های هندسی   25

2-2-4 تجزیه و تحلیل آماری توصیف کننده ها و انتخاب مناسبترین آنها            26

2-2-5 ایجاد مدلهای آماری   27

2-2-6 تجزیه و تحلیل مدلها از لحاظ آماری و انتخاب مناسبترین مدل   28

2-2-7 ارزیابی قدرت پیش بینی و اعتبار مدل انتخاب شده  29

2-3 نرم افزارهای به کار برده شده      30

2-3- 1 نرم افزار هایپرکم       30

2-3-2 نرم افزار گوسین        31

2-3-3 نرم افزار دراگون         32

2-3-4 نرم افزار SPSS          33

2-3-5 نرم افزار Matlab        33

فصل سوم

مدل سازی و پیش بینی فعالیت         35        

3-1 مقدمه 35

3-1-1 آپوپتوزیس  35

3-2 بخش تجربی  37

3-2-1 انتخاب سری داده ها  37

3-2-2 محاسبه توصیف کننده ها 40

3-2-3 انتخاب توصیف کننده ها  40

3-2-4 مدل سازی و پیش بینی فعالیت با استفاده از MLRو ماشین بردار پشتیبان         45

3-3 تجزیه و تحلیل توصیف کننده ها     53

3-3-1 توصیف کننده های موثر در مدل سازی بنزودی ایمیدازول  53

3-3-2 توصیف کننده های موثر در مدل سازی سینکسان 54

3-4 نتیجه گیری کلی          56

پیشنهادات برای تحقیقات آینده          57 مراجع            58

فهرست جداول

جدول 2-1 داده¬های مربوط به ماتریس اثر مولکولی کلروبنزن 24

جدول3-1 مشخصات ساختاری بنزودی ایمیدازول بهمراه فعالیت تجربی آنها 38

جدول3-2 مشخصات ساختاری سینگسان بهمراه فعالیت تجربی آنها 39

جدول3-3 مشخصات توصیف کننده های انتخاب شده جهت مدل سازی بنزودی ایمیدازول 41

جدول3-4 مشخصات توصیف کننده های انتخاب شده جهت مدل سازی سینکسان 41

جدول3-5 ماتریس همبستگی بین توصیف کننده های انتخاب شده بنزودی ایمیدازول 42

جدول3-6 ماتریس همبستگی بین توصیف کننده های انتخاب شده سینکسان 42

جدول3-7 مقادیر عددی توصیف کننده جهت مدل سازی بنزودی ایمیدازول 43

جدول3-8 مقادیر عددی توصیف کننده جهت مدل سازی سینکسان 44

جدول3-9 مقادیر پیش بینی شده P(GI50)  بهمراه مقادیر تجربی و باقیمانده برای بنزو دی ایمیدازول 47

جدول3-10 مقادیر پیش بینی شده P(CI50)  بهمراه مقادیر تجربی و باقیمانده برای سینکسان 48

جدول3-11 پارامترهای آماری مدلهای مختلف بدست آمده بنزودی ایمیدازول 51

جدول3-12 پارامترهای آماری مدلهای مختلف بدست آمده سینکسان 52

فهرست نمودارها

نمودار1-1 مراحل یک فرآیند تجزیه¬ای 5

نمودار1-2 روند روبه  رشد مقالات وابسته به QSAR سه¬بعدی از 1988 تا 2007 9

نمودار2-1 زیر¬مجموعه های توصیف کننده¬ی هندسی 26

نمودار3-1 تغییرات فعالیت پیش بینی شده با مدل LS-SVR بر حسب مقادیر تجربی بنزودی ایمیدازول   49

نمودار3-2 باقیمانده مقادیر فعالیت پیش بینی شده با مدل LS-SVR بر حسب مقادیر تجربی بنزودی ایمیدازول  49

نمودار3-3 تغییرات فعالیت پیش بینی شده با مدلLS-SVR بر حسب مقادیر تجربی سینکسان 50

نمودار3-4 باقیمانده مقادیر فعالیت پیش بینی شده با مدل LS-SVR بر حسب مقادیر تجربی سینکسان 50

نمودار3-5 نمودار میله ای پارامترهای آماری مدلهای مختلف بدست آمده بنزودی ایمیدازول 51

نمودار3-6 نمودار میله ای پارامترهای آماری مدلهای مختلف بدست آمده سینکسان 52

فهرست شکل ها

شکل 1- 1 تصویر شناسایی الگو¬های ارقام دست¬نویس 11

شکل 1- 2 جداسازی داده¬ها از یکدیگر توسط بردار جداکننده¬ی ماشین بردار پشتیبان            11

شکل 1-3 تصویری شماتیک ازالگوریتم روش بینگتآئو و همکارانش      13         شکل 2-1 تصویر ساختار سه¬بعدی یک مولکول به همراه نمایی از مساحت سطح قطبی(PSA 21

شکل 2-2 شماره¬گذاری اتم¬های کلروبنزن     24 شکل 2-3 تصویر ابزارهای نرم¬افزار¬هایپرکم             30

شکل 2-4  تصویری از ترسیم مولکول فنول در نرم¬افزار هایپرکم.      31

شکل 2-5 تصویری از فرم اولیه¬ی نرم¬افزار دراگون.        33

شکل 3-1 ساختار پایه بنزودی ایمیدازول            39

شکل 3-2 ساختار پایه سینکسان        40

بدن تابعی از چربی¬دوستی و درجه¬ی تفکیک یا یونیزاسیون ترکیبات دارویی است [6].