توضیحات:
پایان نامه کارشناسی ارشد شیمی کاربردی با عنوان مدلسازی و پیش بینی فعالیت ضدسرطانی بنزو دی ایمیدازول و سینکسان با استفاده از اصول QSAR در 74 صفحه با فرمت word و قابل ویرایش
چکیده:
علم روابط کمی فعالیت- ساختار (QSAR) به عنوان ابزاری برای بررسی خواص ساختاری ترکیب مورد توجه می باشد. اساس این روش در واقع برقراری ارتباط میان فعالیت مشاهده شده و ویژگی های ساختاری مولکول ها می باشد. روشهای گوناگونی می توانند در برقراری ارتباط کمی بین توصیف کننده های ساختاری و فعالیت مورد استفاده قرار بگیرند.
ماشین بردار (SVM) یکی از روشهای فراگیر و وابسته به ماشین است که به خاطر وسعت کارآیی آن مورد توجه قرار گرفته است و کاربرد وسیعی در مطالعات QSAR پیدا کرده است.
در این تحقیق روش QSAR برای مدلسازی و پیش بینی فعالیت ضدسرطانی بنزودی ایمیدازول و سینکسان استفاده شد. بعد از محاسبه توصیف کننده های مولکولی، از روشهای رگرسیون خطی MLR و الگوریتم ژنتیک GA، برای انتخاب توصیف کننده های مرتبط با فعالیت ضدسرطانی این ترکیبات به کار گرفته شد. سپس از SVM و رگرسیون خطی چندتائی MLR برای ساختن مدلهای غیرخطی و خطی رابطه کمی ساختار- فعالیت استفاده شد.
مقایسه نتایج بدست آمده از LS-SVR ، GA-SVM ، GA-MLR و MLR-MLR نشان داد که مدل LS-SVR به عنوان یک مدل غیر خطی نتایج بهتری نسبت به سایر مدلها دارد.
مقدمه:
نیاز بشر به دارو های سنتزی حیاتی
بیماری¬های مختلف سبب تهدید جان افراد زیادی در سطح کره¬ی زمین است. بشر در جستجوی راهی برای مقابله با این بیماری¬ها به طراحی، تولید و استفاده از دارو¬های سنتزی مختلف دست زد اما مشکل عمده در این روند عدم آگاهی از تاثیر دارو¬ها قبل از سنتز آن¬ها است. در این سال¬ها تولید دارو-های جدید بیش از یک میلیلارد دلار هزینه در بر¬دارد و هزینه¬ی روند تولید دارو روز به روز در حال افزایش است [1]. در دهه¬های اخیر روش¬های تئوری استفاده شده، روند تولید دارو¬های جدید را تسهیل و تسریع بخشیده است [2]. روش¬های تئوری برای آنالیز انواع زیادی از دارو¬های ضد¬ویروس و داروهای ضد¬سرطانی (سرطان سینه، سرطان روده، سرطان کلیه و...) به¬کار گرفته شده است [3]. به¬طور مثال تاثیرات ضد¬سرطانی ترکیباتی مثل بنزو¬ایمیدازول در مورد سرطان سینه آنالیز شده است، همچنین ترکیباتی چون سینکسان نیز به منظور سرطان دهان آنالیز شده است[4و 5].
در تحقیقات دارو¬های ضد¬سرطانی تلاش¬های بسیاری برای درک روابط فعالیت- ساختار و طراحی دارو-های جدید بر¬اساس اصول منطقی و دقیق انجام شده است. به¬هر¬حال توصیف کمی این روابط، همچنین مدل¬سازی و شبیه¬سازی واکنش¬های دارو در بدن هنوز بسیار دشوار می¬باشد. این واکنش¬ها را می¬توان با توجه به الگوی چربی¬دوستی، توزیع بار، دانسیته¬ی الکترون و الگوی قطبیت در سطح مولکول توصیف کرد و ثابت شده است که انتقال و توزیع دارو درون سیستم بیولوژیکی
فهرست مطالب:
چکیده 1
فصل اول
مقدمه 2
1-1 نیاز بشر به داروهای سنتزی حیاتی 2
1-2 علم کمومتریکس 3
1-3 علم روابط کمی فعالیت- ساختار 6
1-3-1 تاریخچه ی علم روابط کمی فعالیت- ساختار 6
1-4 انواع روشهای QSAR 8
1-4-1 روش دوبعدی 8
1-4-2 روش سه بعدی 8
1-4-3 روش چهاربعدی 9
1-5 ماشین بردار پشتیبان 10
1-5-1 کاربرد ماشین بردار پشتیبان در محاسبات مختلف 12
1-6 روش رگرسیون خطی چندگانه 14
1-7 اهمیت بررسی داروهای ضد سرطان 14
فصل دوم
روشهای پارامتری
2-1 مقدمه 16
2-2 مراحل محاسبات QSAR 17
2-2-1 جمع آوری و انتخاب مجموعه داده ها 17
2-2-2 رسم و بهینه سازی ساختار ترکیبات 17
2-2-3 انتخاب توصیف کننده ها و محاسبات مربوط به آنها 18
2-2-3-1 توصیف کنندهه ای ساختاری 19
2-2-3-2 توصیف کننده های WHIM 20
2-2-3-3 توصیف کننده های PSA 20
2-2-3-4 توصیفکننده های 3D-MORSE 21
2-2-3-5 توصیف کننده های RDF 22
2-2-3-6 توصیف کننده های GETAWAY 23
2-2-3-7 توصیف کننده های هندسی 25
2-2-4 تجزیه و تحلیل آماری توصیف کننده ها و انتخاب مناسبترین آنها 26
2-2-5 ایجاد مدلهای آماری 27
2-2-6 تجزیه و تحلیل مدلها از لحاظ آماری و انتخاب مناسبترین مدل 28
2-2-7 ارزیابی قدرت پیش بینی و اعتبار مدل انتخاب شده 29
2-3 نرم افزارهای به کار برده شده 30
2-3- 1 نرم افزار هایپرکم 30
2-3-2 نرم افزار گوسین 31
2-3-3 نرم افزار دراگون 32
2-3-4 نرم افزار SPSS 33
2-3-5 نرم افزار Matlab 33
فصل سوم
مدل سازی و پیش بینی فعالیت 35
3-1 مقدمه 35
3-1-1 آپوپتوزیس 35
3-2 بخش تجربی 37
3-2-1 انتخاب سری داده ها 37
3-2-2 محاسبه توصیف کننده ها 40
3-2-3 انتخاب توصیف کننده ها 40
3-2-4 مدل سازی و پیش بینی فعالیت با استفاده از MLRو ماشین بردار پشتیبان 45
3-3 تجزیه و تحلیل توصیف کننده ها 53
3-3-1 توصیف کننده های موثر در مدل سازی بنزودی ایمیدازول 53
3-3-2 توصیف کننده های موثر در مدل سازی سینکسان 54
3-4 نتیجه گیری کلی 56
پیشنهادات برای تحقیقات آینده 57 مراجع 58
فهرست جداول
جدول 2-1 داده¬های مربوط به ماتریس اثر مولکولی کلروبنزن 24
جدول3-1 مشخصات ساختاری بنزودی ایمیدازول بهمراه فعالیت تجربی آنها 38
جدول3-2 مشخصات ساختاری سینگسان بهمراه فعالیت تجربی آنها 39
جدول3-3 مشخصات توصیف کننده های انتخاب شده جهت مدل سازی بنزودی ایمیدازول 41
جدول3-4 مشخصات توصیف کننده های انتخاب شده جهت مدل سازی سینکسان 41
جدول3-5 ماتریس همبستگی بین توصیف کننده های انتخاب شده بنزودی ایمیدازول 42
جدول3-6 ماتریس همبستگی بین توصیف کننده های انتخاب شده سینکسان 42
جدول3-7 مقادیر عددی توصیف کننده جهت مدل سازی بنزودی ایمیدازول 43
جدول3-8 مقادیر عددی توصیف کننده جهت مدل سازی سینکسان 44
جدول3-9 مقادیر پیش بینی شده P(GI50) بهمراه مقادیر تجربی و باقیمانده برای بنزو دی ایمیدازول 47
جدول3-10 مقادیر پیش بینی شده P(CI50) بهمراه مقادیر تجربی و باقیمانده برای سینکسان 48
جدول3-11 پارامترهای آماری مدلهای مختلف بدست آمده بنزودی ایمیدازول 51
جدول3-12 پارامترهای آماری مدلهای مختلف بدست آمده سینکسان 52
فهرست نمودارها
نمودار1-1 مراحل یک فرآیند تجزیه¬ای 5
نمودار1-2 روند روبه رشد مقالات وابسته به QSAR سه¬بعدی از 1988 تا 2007 9
نمودار2-1 زیر¬مجموعه های توصیف کننده¬ی هندسی 26
نمودار3-1 تغییرات فعالیت پیش بینی شده با مدل LS-SVR بر حسب مقادیر تجربی بنزودی ایمیدازول 49
نمودار3-2 باقیمانده مقادیر فعالیت پیش بینی شده با مدل LS-SVR بر حسب مقادیر تجربی بنزودی ایمیدازول 49
نمودار3-3 تغییرات فعالیت پیش بینی شده با مدلLS-SVR بر حسب مقادیر تجربی سینکسان 50
نمودار3-4 باقیمانده مقادیر فعالیت پیش بینی شده با مدل LS-SVR بر حسب مقادیر تجربی سینکسان 50
نمودار3-5 نمودار میله ای پارامترهای آماری مدلهای مختلف بدست آمده بنزودی ایمیدازول 51
نمودار3-6 نمودار میله ای پارامترهای آماری مدلهای مختلف بدست آمده سینکسان 52
فهرست شکل ها
شکل 1- 1 تصویر شناسایی الگو¬های ارقام دست¬نویس 11
شکل 1- 2 جداسازی داده¬ها از یکدیگر توسط بردار جداکننده¬ی ماشین بردار پشتیبان 11
شکل 1-3 تصویری شماتیک ازالگوریتم روش بینگتآئو و همکارانش 13 شکل 2-1 تصویر ساختار سه¬بعدی یک مولکول به همراه نمایی از مساحت سطح قطبی(PSA 21
شکل 2-2 شماره¬گذاری اتم¬های کلروبنزن 24 شکل 2-3 تصویر ابزارهای نرم¬افزار¬هایپرکم 30
شکل 2-4 تصویری از ترسیم مولکول فنول در نرم¬افزار هایپرکم. 31
شکل 2-5 تصویری از فرم اولیه¬ی نرم¬افزار دراگون. 33
شکل 3-1 ساختار پایه بنزودی ایمیدازول 39
شکل 3-2 ساختار پایه سینکسان 40
بدن تابعی از چربی¬دوستی و درجه¬ی تفکیک یا یونیزاسیون ترکیبات دارویی است [6].